Danielle Rosas había probado todas las opciones habituales para perder peso, como modificar su dieta o hacer más ejercicio, pero este siempre volvía. En 2020, recurrió a Ozempic. Entonces pesaba 102 kilogramos (225 libras). “Mi peso ha fluctuado mucho a lo largo de mi vida adulta”, comenta Rosas, que actualmente tiene 36 años.
Después de tres meses de inyectarse el medicamento una vez a la semana, había perdido alrededor del 5% de su peso corporal, unos 6 kilos. Se sintió decepcionada. Esperaba que fueran más: en los ensayos, los pacientes habían bajado el triple, aunque en un periodo mucho más largo. Y lo que es peor, sentía náuseas y malestar general la mayor parte del tiempo. Pensó que los efectos secundarios no merecían la pena por el poco peso que había reducido, así que decidió dejar el fármaco.
Los efectos de semaglutida y tirzepatida dependen de cada paciente
El caso de Rosas ilustra la realidad de los nuevos medicamentos contra la obesidad: No funcionan igual de bien para todos. La semaglutida, conocida con los nombres comerciales de Ozempic y Wegovy, ha demostrado una pérdida de peso de alrededor del 15% en los ensayos clínicos, mientras que la tirzepatida, vendida como Mounjaro y Zepbound, ha logrado cerca del 20%. Pero se trata de promedios, y en el mundo real los fármacos no siempre ofrecen tan buenos resultados como en las pruebas cuidadosamente controladas.
“Todos esperan que estos medicamentos sean mágicos”, señala Hans Schmidt, director del Center for Weight Loss & Metabolic Health (Centro para la Pérdida de Peso y la Salud Metabólica) y jefe de cirugía bariátrica del Hackensack University Medical Center de Nueva Jersey. De hecho, la respuesta a los medicamentos contra la obesidad es muy diversa.
Aunque a muchas personas les va notablemente bien con ellos, un subgrupo pierde poco o nada de peso con los nuevos medicamentos GLP-1, denominados así porque imitan una hormona natural del organismo llamada GLP-1 (traducido del inglés como ‘péptido similar al glucagón tipo 1’) que interviene en la regulación del azúcar en la sangre, el apetito y la digestión. En un ensayo sobre la semaglutida, aproximadamente un tercio de las personas redujo menos del 10% de su peso; en un estudio sobre la tirzepatida, el 16% de las personas que recibieron la dosis más alta bajaron menos del 10% de su peso. En las mismas pruebas, alrededor del 14% de los participantes a los que se les administró semaglutida perdían menos del 5% de su peso corporal; en el caso de la dosis más alta de tirzepatida, esa cifra fue del 9%.
Esto coincide con lo que Schmidt observa en su clínica. Afirma que alrededor del 15% de sus pacientes no responden bien a los medicamentos GLP-1. Por supuesto, en parte depende de si estos son capaces de seguir con la medicación y acordarse de aplicarla cada semana. Algunas personas, como Rosas, no toleran los efectos secundarios. “Si no obtienes resultados y sufres efectos adversos, no hay razón para seguir con el fármaco”, comparte Schmidt.
Pero entre los que resisten, algunos siguen sin reducir kilos. “Estoy en la semana 10 y no he perdido peso”, declaró una mujer en Tiktok en respuesta a un video sobre los pacientes que no responden bien al tratamiento. “Llevo casi un año con él y solo he bajado 5 kilos”, mencionó otro. “Me aplico las inyecciones desde enero. Ahora estoy con la dosis más alta y no he perdido nada”, decía otro comentario.
No está claro por qué algunas personas que reciben estos medicamentos pierden mucho peso mientras que otras no lo consiguen. “Aún no comprendemos la mayor parte de la variación en la respuesta”, resalta Ewan Pearson, catedrático de Medicina Diabética de la Universidad de Dundee (Escocia). Sin embargo, se conocen algunos factores que predicen cómo les irá a los pacientes. Por ejemplo, las mujeres tienden a bajar más que los hombres con los fármacos GLP-1, posiblemente porque su distribución de la grasa es distinta a la de los hombres, o porque su menor tamaño promedio implicaría una mayor exposición al fármaco.
Y aunque los medicamentos GLP-1 se aprobaron como tratamiento contra la diabetes para mejorar los niveles de azúcar en la sangre, es menos probable que produzcan una reducción de peso significativa en las personas con diabetes tipo 2. Los investigadores han sugerido la genética, los microbiomas alterados y otros fármacos que favorecen el aumento de peso como posibles razones de ello. “Depende mucho de la fisiología y la biología de cada persona. No podemos esperar que un tratamiento funcione para todos”, indica Amy Rothberg, endocrinóloga de la Universidad de Michigan.
Otros factores en la reducción de peso con medicamentos GLP-1
Los fármacos GLP-1 conducen a la reducción de peso al ralentizar el movimiento de los alimentos en el estómago e interactuar con los receptores del cerebro para promover la sensación de saciedad. Algunas personas que los toman afirman experimentar menos “ruido de comida”: ya no tienen antojos ni piensan en la comida todo el tiempo. Como resultado, consumen menos. Los pacientes empiezan con una dosis baja que se aumenta gradualmente cada semana. Schmidt expone que algunas personas pueden no responder a las dosis más bajas, pero acaban perdiendo peso al subir la medicación.
Sin cambios en el estilo de vida, es probable que estos medicamentos sean menos eficaces para perder peso. Novo Nordisk, que fabrica Ozempic y Wegovy, y Eli Lilly, que produce Mounjaro y Zepbound, insisten en que los fármacos deben administrarse junto con una dieta sana y ejercicio. En las pruebas de semaglutida y tirzepatida, estos se combinaron con una dieta baja en calorías y un incremento de la actividad física. Los ensayos clínicos suelen ser el mejor escenario en lo que se refiere a la eficacia de un tratamiento, porque implican un seguimiento cuidadoso de los participantes y muchas consultas con los proveedores. En la vida real, es posible que los pacientes no sigan su plan de adelgazamiento con tanta dedicación ni acudan al médico con la misma regularidad.
Y aunque estos medicamentos ayudan a frenar el apetito, no eliminan mágicamente todas las tentaciones. Al fin y al cabo, existe un importante componente social en el consumo de alimentos. “Comemos porque tienen buen aspecto, saben bien, estamos en compañía de otros o porque están disponibles”, explica Rothberg. Una persona que tiene esos impulsos o estímulos ambientales compitiendo con el fármaco no adelgazará tanto como aquella que no tiene que enfrentarse a esos factores, argumenta.
Las diferencias en el metabolismo, o cómo las personas descomponen los alimentos y los convierten en energía, también estarían en juego. La edad y la función hormonal de un individuo, así como la cantidad de actividad física que realiza, influyen en el metabolismo.
Los investigadores también están estudiando si los factores genéticos explicarían parte de la variabilidad de la respuesta. En 2022, Pearson y sus colegas publicaron un artículo en The Lancet en el que identificaban un gen denominado ARRB1 que parece estar implicado en el control de la glucosa. Cuando analizaron los datos genéticos de más de 4,500 adultos, descubrieron que las personas con ciertas variantes en este gen registran niveles más bajos de azúcar en sangre mientras toman medicamentos GLP-1.
El gen ARRB1 interviene en el reciclaje del receptor de GLP-1 dentro de la célula y su devolución a la superficie celular. Es probable, indica Pearson, que los individuos con estas variantes, alrededor del 2 o 3% de la población blanca y el 11 % de los hispanos, posean más de estos receptores en sus células pancreáticas productoras de insulina. Dado que los fármacos GLP-1 actúan uniéndose a estos receptores, una mayor reducción de la glucemia se explica por más actividad de unión que estimula una mayor producción de insulina.
Pero en el estudio de Pearson, las alteraciones genéticas no estaban relacionadas con la pérdida de peso, lo que significa que el efecto se limitaba probablemente al páncreas. Aun así, resalta que es probable que existan factores genéticos que justifiquen parte de la respuesta a la reducción de peso. Y es posible que sean las variantes de diversos genes, y no solo de uno, las que impulsen las diferentes respuestas de las personas. El grupo de Pearson colabora actualmente con investigadores de la Universidad de Montreal para estudiar los factores genéticos y la pérdida de peso en individuos que usan medicamentos GLP-1.
En el caso de algunos pacientes que no responden al tratamiento GLP-1, quizá haya otro mecanismo implicado en su obesidad, comenta Rehka Kumar, endocrinóloga y directora médica de Found, una empresa que ofrece planes personalizados de pérdida de peso. “Es posible que lo que les llevó a ganar peso no esté necesariamente relacionado con la vía de la GLP-1”, subraya. “Tal vez les vaya mejor con un medicamento que funcione de forma diferente”.
‘Fenotipos’ de obesidad para bajar de peso con fármacos GLP-1
Los investigadores de la Mayo Clinic están intentando clasificar a las personas en función de su “fenotipo” de obesidad, es decir, de los componentes conductuales que subyacen al padecimiento. El gastroenterólogo de la institución médica Andrew Acosta y sus colegas han empleado métodos de aprendizaje automático para describir cuatro tipos principales de obesidad: “cerebro hambriento (hungry brain)”, en el que las personas nunca se sienten saciadas; “intestino hambriento (hungry gut)”, en el que los individuos comen hasta saciarse pero vuelven a sentir hambre poco después; “hambriento emocional (emotional hungry)”, que es gente que come para enfrentar problemas emocionales o para recompensarse, independientemente de si tiene hambre; y “quema lenta (slow burn)”, quienes no gastan calorías con la suficiente rapidez. Las investigaciones de Acosta han demostrado que las personas que pertenecen a la categoría de intestino hambriento pierden más peso con los fármacos GLP-1 que los otros tipos.
Los pacientes que no respondan bien a estos tratamientos no tendrán que esperar mucho para encontrar otras opciones. Los medicamentos para el GLP-1 parecen cada vez más eficaces. Mientras que la semaglutida se dirige únicamente al receptor del GLP-1, la nueva tirzepatida se centra en el GLP-1 más otro receptor, el GIP (traducido del inglés como ‘polipéptido inhibidor gástrico’). Los fabricantes de medicamentos están estudiando si los nuevos tratamientos dirigidos a más de un receptor implicado en la obesidad potenciarían la pérdida de peso. “A medida que nos volvamos más avanzados con estas combinaciones de hormonas intestinales, observaremos una mayor capacidad de respuesta en la población”, afirma Kumar.
Artículo publicado originalmente en WIRED. Adaptado por Andrei Osornio.
